Thuốc dự phòng huyết khối: Sự thận trọng cần thiết

Một số điểm chung về thuốc chống đông

Mảng vữa xơ động mạch vỡ ra, nội mạc bị bộc lộ, phóng thích ra các yếu tố đông máu. Nhịp tim chậm, tốc độ dòng chảy giảm làm tăng sự kết dính. Đó là các nguyên nhân làm tăng tập kết tiểu cầu, gây ra cục máu đông, gọi là huyết khối (thrombosid). Huyết khối vỡ thành cục nhỏ, gọi là cục máu đông di động (embolus), di chuyển trong lòng mạch làm cản trở, tắc nghẽn mạch. Sự cản trở, tắc nghẽn xảy ra ở mạch đi đến tim thì gây ra thiếu máu cơ tim cục  bộ hoặc hủy hoại tế bào cơ tim gây nhồi máu cơ tim; xảy ra ở mạch đi đến não thì gây ra thiếu máu não cục bộ, hoặc hủy hoại  tế bào não, gây đột quỵ. Thuốc chống đông được chia thành 3 nhóm:

- Nhóm chống lại sự tập kết tiểu cầu, ngăn ngừa hình thành cục máu đông. Trong nhóm này, một số thuốc thường dùng để dự phòng huyết khối - nghẽn mạch, dạng uống ngoại trú (aspirin, clopidogrel); một số thuốc mạnh hơn song  gây tai biến nhiều hơn chỉ dùng điều trị nội trú (ticlopidin). Trong điều trị cấp cứu (nhồi máu não, nhồi máu tim), chúng được dùng để dự phòng sự tái hình thành cục máu đông sau đó.

- Nhóm chống đông máu có tác dụng  cản trở, ngăn chặn quá trình hình thành cục máu đông do ức chế các yếu tố gây đông máu (kháng vitamin K) Nhóm này có heparin tự nhiên, heparin phân tử lượng thấp (enxoxaparin, dalteparin), các dẫn chất coumarin. Dẫn chất coumarin thường được dùng dự phòng huyết khối - nghẽn mạch, dạng uống, ngoại trú (warfarin).

- Nhóm  tiêu huyết có tác dụng hoạt hóa plasminogen ở mô dẫn tới tiêu fibrin (sợi máu), làm  cho cục máu đông tan ra. Đây là thuốc diều trị nhằm lập lại lưu thông máu khi mạch bị nghẽn, chỉ dùng dạng tiêm trong điều trị nội trú, không cấp cho người bệnh dùng ngoại trú… Nhóm này thường có các enzyme như streptolinase, urokinase, altepase; viết tắt là t-PA (tissue plaminogen activator).

 Bài này chỉ đề cập đến thuốc dự phòng huyết khối nghẽn mạch dùng ngoại trú (aspirin, chlopidogrel, warfarin).

Thuốc  ngừa  huyết khối nghẽn mạch

Aspirin: thromboxan-A2  đóng vai trò tập kết tiểu cầu; prostacyclin  đóng vai trò ngăn tập kết tiểu cầu; bình thường ở thế cân bằng động. Người bị bệnh tim mạch, cân bằng này bị rối loạn, thromboxan-A2 tăng cao, dễ hình thành huyết khối. Năm 1971, John Robert Vane phát hiện aspirin ức chế COX-1 ở tiểu  cầu với liều thấp (<1g) làm giảm thromboxan -A2 và ức chế COX2 ở nội mô với liều cao (>2g) làm giảm prostacyclin. Dùng aspirin ở liều thích hợp ngăn chặn được việc tăng thromboxan -A2 lên quá mức, giúp ngăn ngừa sự hình thành huyết khối.

Với người từng bị bệnh hay tai biến tim mạch (tiên phát): các nghiên cứu cho thấy: dùng aspirin sau nhồi máu cơ tim cấp đã làm giảm 50% nguy cơ tái nhồi máu cơ tim, giảm  23% tỉ lệ tử vong tim mạch. Dùng aspirin hỗ trợ làm tan huyết khối đã làm giảm đáng kể sự tái tắc nghẽn (từ 25% xuống 11%), giảm các biến cố thiếu máu tái phát (từ 41% xuống 25%). Dùng aspirin trong đau thắt ngực làm giảm nguy cơ đột quỵ không tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do mạch máu với cùng mức giảm (9% so với 4% trước đó).

Với người chưa từng bị bệnh hay tai biến tim mạch: nghiên cứu trên người có nguy cơ tim mạch cao, sau 5 năm dùng aspirin (liều 325mg/ngày, cách ngày) thấy aspirin có làm giảm nhẹ nhồi máu cơ tim (từ 0,44% xuống 0,16%) song không làm giảm tỉ lệ tử vong tim mạch mà lại tăng nhẹ xuất huyết não, tăng đáng kể sự xuất huyết tiêu hóa. Cùng với các nghiên cứu khác, nhận  thấy: người chưa từng bị bệnh hay tai biến tim mạch, dùng aspirin có lợi ích thất thường song lại tăng các tác dụng có hại. Những người này, hệ cân bằng thromboxan-A2  prostacyclin vốn cân bằng; dùng aspirin không cần thiết  mà còn gây rối  loạn hệ này, làm giảm thromboxan-A2  gây chảy máu. 

Ngoài ra, không được dùng aspirin cho trẻ dưới 16 tuổi; người có tiền sử hay có bệnh viêm loét dạ dày tá tràng đang tiến triển; viêm thận; suy gan; đang có bệnh về hô hấp; có cơ địa dị ứng với aspirin hay các kháng viêm không steroid; mang thai  cho con bú. Cân nhắc thận trọng trong các bệnh cao huyết áp; suy giảm chức năng thận, hô hấp; thoái hóa hoàng điểm dạng ẩm.

Clopidogerel: thụ thể P2Y2 ở màng tế bào tiểu cầu là chất adenosin phosphat (ADP) một chất quan trọng trong tập kết tiểu cầu và liên kết chéo protein-fibrin. Clopidogrel phong tỏa và ức chế không hồi phục thụ thể P2Y2, nên ngăn sự tập kết tiểu cầu hình thành  huyết khối - nghẽn mạch. Clopidogrel trong cấp cứu nhồi máu cơ tim đột quỵ làm giảm các biến cố tốt hơn aspirin; trong dự phòng tai biến tim mạch thứ phát, có tác dụng tương đương với aspirin cả về hiệu lực và độ an toàn.

Theo đó, clopidogrel dùng dự phòng nguyên phát các rối loạn huyết khối nghẽn mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ các bệnh động mạch ngoại vi ở người có dấu hiệu nguy cơ; dùng cho người từng bị bệnh hay tai biến tim mạch tiên phát để  dự phòng tai biến tim mạch thứ phát; dùng phòng chống thiếu máu cục bộ ở người bệnh có xơ vữa mạch vành; dùng thay thế aspirin khi người bệnh thuộc diện chống chỉ định hay không dung nạp aspirin.

 Clopidpgrel có thể gây đau bụng, đau dạ dày táo bón; có thể gây bất lợi cho thai, không dùng cho người mang thai.

Clopidogrel chuyển hóa bởi enzyme CYP-2C19 nên tương tác với các thuốc chuyển hóa lệ thuộc bởi enzyme này như  các thuốc ức chế bơm proton, an  thần, sốt rét, chống khối u (theo cơ chế cạnh tranh). Theo EMA, sau khi bị bệnh mạch vành cấp tính, dùng kết hợp clopidogrel với ức chế bơm proton (như esomeprazol) có nguy cơ tăng tác dụng có hại về tim mạch. Theo FDA, người có enzyme CYP -2C19 thấp có thể gặp thất bại khi dùng clopidogrel do thuốc không  chuyển sang dạng hoạt động như người bình thường; số này chiếm khoảng 14% người dùng; ở những người này các tác dụng phụ về tim mạch cũng cao hơn người bình thường khoảng 3,58 lần.

Warfarin: ức chế tổng hợp tại gan các yếu tố chống đông máu. Được dùng  điều trị và phòng huyết khối sau nghẽn mạch (sau khi đã dùng heparin có hiệu quả); dùng làm giảm nguy cơ tử vong nguy cơ nhồi máu cơ tim, giảm các biến cố huyết khối - nghẽn mạch sau nhồi máu cơ tim. Có hiệu lực chậm (trong vòng 24 giờ) đạt hiệu quả cao sau 3 - 4 ngày, duy trì hiệu lực  4 - 5 ngày sau khi ngừng thuốc.

- Các thuốc nói trên có tính ngăn ngừa sự đông máu nên có thể gây chảy máu. Do đó: tránh dùng cho người có nguy cơ chảy máu hay đang chảy máu (đang bị ban xuất huyết, xuất huyết dưới da, bị sốt xuất huyết, xuất huyết nội sọ, chuẩn bị hay đang mổ, sinh (phải ngừng dùng ít nhất là 7 ngày trước khi khi mổ, sinh), bị các tổn thương gây chảy máu. Không được dùng với người đang dùng thuốc chống đông máu khác (ví dụ đang dùng clopidopgrel thì không dùng aspirin hay warfarin  hoặc ngược lại). Không được dùng chung với thuốc có tính gây chảy máu (như kháng viêm không steroid). Đặc biệt, không được dùng trong trường hợp đột quỵ dạng chảy máu não (do vỡ mạch) vì thuốc sẽ làm tăng sự chảy máu. 

- Phải dùng thuốc hàng ngày đúng giờ đúng liều không tự ý bỏ thuốc; nếu bỏ thuốc thì có thể bị tái hình thành huyết khối - nghẽn mạch gây tai biến tim mạch thứ phát.

- Trong quá trình dùng, phải định kỳ kiểm tra chỉ số INR (International Normalized Ratio) để điều chỉnh liều. INR là chỉ số đánh giá nguy cơ hình thành cục máu đông (tính bằng thời gian Quick của người bệnh chia thời gian Quick chuẩn). Mức INR quá thấp sẽ có nguy cơ xuất hiện cục máu đông, mức INR quá cao sẽ có nguy cơ xuất huyết nội. Hiện các thành phố lớn như TP.HCM có trung tâm dùng thuốc kháng đông, có máy đo trực tiếp chỉ số này nhanh, tiện lợi. Tuy nhiên, các cơ sở y tế  tuyến dưới cũng có thể xác định được thời gian máu đông máu chảy bằng xác xét nghiệm huyết học thông thường tuy có chậm, phiền phức hơn. Khi đo được các chỉ số này, thầy thuốc sẽ điều chỉnh lại liều.

- Nhất thiết phải dùng theo đơn. Riêng aspirin khi hạ nhiệt giảm đau  thì không cần đơn (dù hàm lượng cao 300 - 500mg) nhưng dùng để ngăn ngừa huyết  khối nghẽn mạch thì phải theo đơn (dù hàm lượng thấp 81mg). Ngay cả khi dùng aspirin hạ nhiệt giảm đau thì nó cũng thể hiện dược tính này, có thể gây chảy máu nên  cần lưu ý (ví dụ không dùng aspirin trong sốt xuất huyết).